Saturday, 11 February 2012

Penelitian Hubungan Antara Penyakit Periodontal dengan Komplikasi Kehamilan (part 01)

smilevancouver.ca
Oleh Yiorgos A. Bobetsis, DDS, PhD; Silvana P. Barros, DDS, PhD;
Steven Offenbacher, DDS, PhD, MMSc
JADA 2006;137(10 supplement):7S-13S.

INTISARI
Latar Belakang. Bukti yang bertambah banyak menyatakan bahwa gingivitis dan periodontitis maternal merupakan faktor risiko terjadinya lahir prematur dan kelainan kelahiran.

Tipe Penelitian yang Diulas. Untuk mengklarifikasi mekanisme yang memungkinkan antara penyakit periodontal dan kelahiran prematur, peneliti meninjau penelitian mengenai efek infeksi patogen periodontal pada hewan coba terhadap keturunannya, termasuk pertumbuhan fetus, abnormalitas struktural plasenta dan kesehatan neonatus. Setelah laporan pertama, pada tahun 1996, mengenai hubungan potensial antara penyakit periodontal ibu dan kelahiran prematur atau bayi lahir berat rendah pada manusia, beberapa penelitian case control dan prospektif telah dipublikasikan. Ulasan ini mengikhtisarkan hal-hal tersebut, dan juga penelitian terdahulu mengenai intervensi periodontal untuk mengurangi risiko.

Hasil. Meskipun terdapat penemuan yang berlawanan dan masalah potensial terhadap faktor risiko yang mendasari yang tak terkontrol, sebagian besar penelitian klinis mengindikasikan korelasi positif antara penyakit periodontal dan kelahiran prematur. Penelitian terbaru juga menunjukkan bahwa penemuan mikrobiologis dan imunologis menunjang hubungan ini. Penelitian mengindikasikan bahwa infeksi periodontal dapat mengacu pada paparan fetus-plasenta, yang ketika dibarengkan dengan respon inflamasi fetus, dapat mengakibatkan kelahiran prematur. Data dari studi hewan coba menaikkan kemungkinan bahwa infeksi periodontal maternal juga memiliki efek yang merugikan jangka panjang pada perkembangan bayi.

Implikasi Klinis. Pemberian informasi dilakukan pada pasien dan pemberi jasa kesehatan berkaitan dengan plausibilitas biologis mengenai hubungan dan risiko potensi, tetapi terdapat bukti klinis yang kurang memadai saat ini untuk dicapainya kebijakan rekomendasi terkait perawatan periodontal maternal dengan tujuan mengurangi risiko kelainan.

Kata Kunci: penyakit periodontal, kelahiran prematur, faktor risiko.


Dalam dua dekade terakhir, komunitas cendekia telah menunjukkan ketertarikan yang terus berkembang untuk menentukan apakah penyakit periodontal berhubungan dengan komplikasi kelahiran. Di sisi lain, perhatian ini muncul dari fakta bahwa meskipun perawatan prenatal terus melaju pesat dan kewaspadaan publik terus meningkat, hasil kehamilan yang tidak diinginkan masih menjadi masalah kesehatan publik yang utama di seluruh dunia. Fakta yang ada, di Amerika Serikat, sekitar 12 persen kehamilan mempunyai komplikasi kelahiran prematur (kehamilan kurang dari 37 minggu).1 Bayi prematur masih belum matang dan kecil, menjadi faktor yang berkontribusi terhadap mortalitas dan morbiditas. Berat lahir rendah (BLR) – berat kurang dari 5 pon 8 ouns (2,5 kilogram) – dapat digunakan sebagai pengganti kelahiran prematur di negara-negara berkembang dimana teknologi ultrasonik yang mencukupi tidak tersedia. Bayi juga dapat lahir kecil pada umur kehamilan, kondisi yang biasanya dinyatakan sebagai berat kelahiran kurang dari 10 persen berat normal usia kehamilan. Demikian, bahkan bayi yang lahir pada waktunya (full-term) dapat mengalami berat kurang, menunjukkan pertumbuhan dan perkembangan intrauterin yang jelek. Terakhir, keguguran dan preeklampsia (kenaikan tekanan darah ibu disertai proteinuria selama kehamilan) juga menjadi penemuan umum kelahiran yang tidak diinginkan. Sekitar sepertiga kelahiran prematur terjadi sebagai akibat dari ruptur membran prematur (RMP) dan sepertiga lainnya disebabkan oleh kelahiran prematur (kontraksi uterus); sisanya termasuh semua komplikasi, termasuh kelahiran terinduksi (dimana preeklampsia menjadi indikasi utama).

Kehamilan yang sulit membebankan risiko tidak hanya terhadap ibu saja, tetapi juga utamanya pada keturunannya. Sebagian besar bayi kelahiran sangat prematus (usia kehamilan kurang dari 32 minggu) harus dirawat di neonatal intensive care unit (NICU) yang memperbesar risiko mortalitas perinatal, terutama dengan perkembangan dan fungsi paru-paru yang belum sempurna. Untungnya, cara-cara baru telah dikembangkan, seperti penggunaan perawatan surfaktan paru-paru dan ibu mendapat suntikan steroid untuk mempercepat perkembangan paru-paru bayi, telah meningkatkan rasio kelangsungan hidup bayi-bayi prematur. Meskipun demikian, bayi prematur dan BLR yang bertahan hidup selama periode neonatus menghadapi risiko yang lebih tinggi terhadap masalah neurodevelopmental (cerebral palsy, kebutaan, ketulian), masalah pernafasan (asma, infeksi saluran pernafasan bawah, displasia bronkopulmonari, penyakit paru-paru kronis), masalah perilaku (attention deficit hyperactivity disorder), masalah kognitif, penyakit kardiovaskuler dan abnormalitas metabolik (obesitas, diabetes mellitus tipe 2).2-8 Sebagai akibatnya, komplikasi kandungan tidak hanya menjadikan pengeluaran perawatan kesehatan membengkak secara signifikan (estimasi melebihi 8,5 juta dolar pertahun); tetapi juga mempengaruhi kesejahteraan hidup bayi yang menderita selama hidupnya.

Penelitian telah dilakukan untuk memahami etiologi dan mekanisme komplikasi kehamilan yang mengakibatkan prematuritas dan pembatasan pertumbuhan. Meskipun demikian, tidak semua faktor yang berkontribusi dapat diidentifikasi, dan lebih dari 25 persen dari semua kehamilah yang rumit terjadi tanpa diketahui penyebabnya. Faktor risiko kelahiran prematur yang telah dilaporkan meliputi merokok, konsumsi alkohol, ras, paritas (jumlah kelahiran), panjang serviks yang pendek, berat ibu kurang, usia kehamilan ibu tua (lebih dari 34 tahun) dan usia kehamilan ibu muda (kurang dari 17 tahun), tekanan fisik dan psikologis yang berat, status sosioekonomi dan pendidikan yang rendah dan nutrisi ibu yang jelek. Infeksi genitourinari juga turut dipertimbangkan sebagai kontributor utama kelahiran prematur (sekitar 30 – 50 persen) dari total semua kasus.9 Infeksi ini terjadi berdekatan dengan rahim ibu dan menginduksi pelepasan mediator inflamasi dalam jumlah besar seperti interleukin 1 (IL-1), tumor necrosis factor alpha (TNF-alfa) dan prostaglandin E2 (PGE2), yang memicu kelahiran prematur, ruptur membran prematur dan berat lahir kurang. Meskpun demikian, infeksi sistemik yang umum lainnya seperti infeksi pernafasan karena virus, diare dan malaria, dapat pula mengakibatkan kelahiran prematur.

Penyakit Periodontal : Respon Inflamasi
Penyakit periodontal juga menggambarkan penyakit infeksi yang menyerang lebih dari 23 persen wanita berusia antara 30 – 54 tahun. 10 Dengan tiadanya kebersihan mulut yang memadai, bakteri periodontal berakumulasi pada sulkus gingiva dan membentuk struktur terorganisisr yang dikenal dengan nama “biofilm bakteri”. Pada biofilm yang telah matang, bakteri mempunyai faktor virulensi, termasuk lipopolisakarida (LPS), yang dapat menyebabkan secara langsung kerusakan pada jaringan periodontal atau menstimulasi host untuk mengaktivasi respon inflamasi lokal yang, meskipun bertujuan mengeliminasi infeksi, juga dapat mengakibatkan kerusakan struktur periosontal lebih jauh lagi. 11 Lebih jauh lagi, bakteri dan atau faktor virulensinya dapat memasuki aliran darah, menyebar ke seluruh tubuh dan memicu induksi respon inflamasi sistemik dan atau infeksi ektopik.

Kemampuan patogen periodontal dan faktor virulensinya untuk menyebar dan menginduksi baik respon inflamasi lokal dan sistemik host telah menunjang hipotesis bahwa penyakit periodontal mempunyai konsekuensi di luar jaringan periodontal itu senditi. Secara menarik, konsep ini dilaporkan oleh Miller 12 pada tahun 1891 ketika ia mempublikasikan teori “fokal infeksi”. Sebagai dasar teori ini, foci oral infeksi dianggap bertanggung jawab terhadap sejumlah penyakit regional dan sistemik, seperti tonsilitis, pneumonia, endocarditis dan septikemia. Meskipun demikian, kurangnya bukti ilmiah menjadikan teori ini menjadi dorman.

Seratus tahun kemudian, pada awal 1900-an, Collins dkk. 13, 14 mengajukan hipotesis bahwa infeksi rongga mulut, sperti periodontitis, dapat bertindak sebagai sumber bakteri dan mediator inflamasi yang dapat menyebar secara sistemik menuju fetus-plasenta, melewati aliran darah, dan menginduksi komplikasi kehamilan.

Pada studi hewan coba berkelanjutan dimana hamster hamil diinjeksi dengan patogen periodontal Porphyromonas gingivalis, Collins dkk13 menemukan bahwa infeksi mengakibatkan fetus menjadi lebih kecil (sekitar 20% pengurangan berat badan) dan ditemukan adanya peningkatan mediator inflamasi (TNF-alfa dan PGE2) pada lokasi infeksi dan cairan amnion. Pada percobaan selanjutnya, penyakit periodontal diinduksi pada hamster hamil, peneliti menemukan hasil yang serupa mengenai pertumbuhan fetus.14 Penemuan ini merupakan penelitian bukti prinsip utama yang mengusulkan kemungkinan adanya hubungan antara penyakit periodontal dengan kelahiran yang tidak diinginkan.

Semenjak saat itu, beberapa peneliti mencoba menguak apakah hubungan ini terjadi pada manusia. Pada era kedokteran gigi berdasar bukti, beberapa desain eksperimen berbeda telah digunakan, termasuk studi epidemiologis, studi intervensi, studi mikrobiologi dan studi dengan hewan percobaan.

Penyakit Periodontal dan Kelainan Kehamilan dan Kelahiran
Bukti Klinis. Penelitian epidemiologis yang telah dipublikasikan dapat dikategorikan menjadi dua kelompok: penelitian case-control dan kohort. Pada penelitian case-control, ibu dengan kelainan kehamilan dan kelahiran dikenali dan paparan penyakit periodontal di masa lalu dibandingkan dengan subjek kontrol yang sehat. Diantara 13 penelitian yang ada, enam diantaranya mempunyai hubungan antara penyakit periodontal dengan komplikasi kehamilan,15-20 tiga lainnya berkesimpulan bahwa hubungan ini mungkin ada 21-23 dan empat lainnya tidak memiliki hubungan.24-27 Keanekaragaman hasil diantara penelitian-penelitian ini dapat terjadi karena adanya perbedaan jumlah sampel atau perbedaan ras dan status sosioekonomi diantara populasi. Afro-Amerika dan populasi dengan status sosioekonomi yang rendah menunjukkan risiko komplikasi kehamilan yang lebih besar dan penyakit periodontal yang lebih parah. Lebih jauh lagi, tidak semua populasi berisiko mengalami kelainan kehamilan dan kelahiran karena berkaitan dengan penyakit periodontal, seperti pada penelitian pada populasi asal London (Londoner) yang berasal dari Bangladesh.24 Lagi pula, diantara penelitian ini, terdapat variasi signifikan pada kriteria yang digunakan untuk menentukan penyakit periodontal seperti misalnya pengukuran paparan. Sebagai contoh, beberapa penelitian menggunakan Community Periodontal Index of Treatment Need Score28, sedangkan lainnya menggunakan kriteria bleeding on probing dan sebagian besar penelitian menggunakan kedalaman poket atau tingkat kehilangan perlekatan (attachment loss); beberapa peneliti mengevaluasi hubungan antara penyakit periodontal dengan berat lahir rendah; lainnya mengevaluasi hubungannya dengan kelahiran prematur, berat lahir rendah prematur atau bahkan preeklampsia. Hasil penelitian yang menunjukkan hubungan positif menyatakan bahwa wanita hamil dengan penyakit periodontal mempunyai kemungkinan 7,5 kali lebih tinggi untuk mempunyai komplikasi kehamilan daripada ibu hamil yang sehat. Bagaimanapun, klinisi harus berhati-hati dalam menggunakan besarnya risiko karena desain penelitian case-control dapat menaksir terlalu tinggi odd rasio.

Pada penelitian kohort, peneliti mengikuti dari waktu ke waktu apakah wanita dengan penyakit periodontal akan mempunyai insidensi kelainan kehamilan dan kelahiran yang lebih tinggi dibandingkan dengan wanita hamil tanpa penyakit periodontal. Dari 10 penelitian yang dipublikasikan, enam29-34 mengindikasikan adanya hubungan antara penyakit periodontal dengan komplikasi kehamilan, satu35 menunjukkan bahwa hubungan itu mungkin ada dan tiga lainnya36-38 menunjukkan tidak ada hubungan. Sejalan dengan panelitian case-control, penelitian kohort juga bervariasi pada jumlah sampel, keanekaragaman populasi, definisi kriteria penyakit periodontal dan hasil kelahiran. Dalam penelitian ini, risiko bagi wanita dengan penyakit periodontal akan mempunyai komplikasi kehamilan dilaporkan 20 kali lebih tinggi dibandingkan pada wanita sehat. Yang lebih menarik lagi, karena penyakit periodontal ditandai dengan periode eksaserbasi dan remisi, salah satu penelitian kohort terbaru mengevaluasi apakah ada tidaknya penyakit aktif menunjukkan risiko yang lebih tinggi terhadap kehamilan.34 Peneliti pada penelitian ini menarik kesimpulan bahwa wanita dengan penyakit periodontal aktif selama kehamilan memang lebih memiliki pola kelahiran prematur dibandingkan dengan wanita yang penyakit periodontalnya tidak aktif.34

Penting untuk diingat bahwa penelitian case-control dan kohort menunjukkan hubungan, pada kondisi keduanya pada pasien yang sama. Lebih jauh lagi, penelitian kohort telah menunjukkan bahwa penyakit periodontal dapat mendahului komplikasi kehamilan dan bukan menjadi konsekuensi kehamilan. Hubungan ini kuat dan secara statistik signifikan, dengan faktor risiko meningkat dua kali (termasuk riwayat kelahiran prematur sebelumnya dan merokok). Meski penemuan ini konsisten secara kausalitas, penelitian demikian tidak dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa faktor risiko lain yang mendasari juga mungkin ada pada kedua kondisi – termasuk faktor risiko yang sudah diketahui maupun yang belum diketahui – mungkin, ambil bagian menjelaskan hubungan ini.

Dalam lima tahun terakhir, penelitian telah dilakukan untuk menentukan apakan penyakit periodontal menjadi penyebab reversibel yang potensial mengenai kelainan kehamilan dan kelahiran. Desain penelitiannya adalah secara acak membagi antara wanita dengan penyakit periodontal menjadi dua kelompok. Salah satu kelompok menerima perawatan periodontal selama kehamilan dan lainnya tidak. Alasannya, peneliti ingin mengevaluasi apakah terapi periodontal dapat mengurangi insidensi komplikasi kehamilan dan selanjutnya menentukan apakah penyakit periodontal menjadi faktor risiko independen bagi komplikasi kehamilan.

Sejauh ini, hanya tiga penelitian intervensi acak yang sudah dipublikasikan.39-41 Dari semua penelitian ini, intervensi yang dilakukan meliputi scaling dan root planing pada semua gigi dengan atau tanpa penggunaan obat kumur klorheksidin ataupun metronidazole. Salah satu penelitian melaporkan adanya reduksi sebesar 28 persen terhadap kelahiran berat badan kurang prematur pada kelompok perlakuan, tetapi perbedaannya tidak signifikan secara statistik.39 Penelitian kedua mengindikasikan bahwa penyakit periodontal menjadi faktor risiko bebas untuk berat lahir kurang prematur,40 dan penelitian ketiga menyimpulkan bahwa scaling dan root planing mungkin dapat mengurangi risiko kelahiran prematur.41 Semua penelitian menunjuk pada arah yang sama: bahwa perawatan periodontal mengakibatkan berkurangnya kemungkinan kelahiran prematur secara signifikan dan bertambahnya berat kelahiran. Meskipun demikian, hasil ini tidak selalu signifikan, kemungkinannya adalah ukuran sampel yang kecil. Sebagai tambahan yang menarik, sebagian besar wanita yang berpartisipasi dalam penelitian ini berkulit hitam dan atau berasal dari status sosioekonomi bawah, yang dimana keduanya merupakan karakteristik faktor risiko signifikan untuk terjadinya penyakit periodontal dan kelahiran prematur. Dengan demikian, data ini mungkin tidak bisa digeneralisasi untuk semua populasi ibu-ibu seluruhnya. Tetapi, data ini tentu cukup menjanjikan bagi mereka yang berisiko tinggi, dimana beban penyakit dan komplikasi kehamilan paling tinggi.

Penelitian Mikrobiologis. Bukti lini ketiga yang membuka kemungkinan adanya hubungan antara penyakit periodontal dengan kelainan kehamilan dan kelahiran adalah penelitian mikrobiologi. Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, penyakit periodontal adalah penyakit infeksi yang disebabkan terutama oleh bakteri anaerob gram negatif. Socransky dkk.42 membagi bakteri-bakteri ini menjadi kompleks atau kluster dan mengkategorikan menjadi warna untuk mempermudah pembahasan. Kluster ‘biru’, ‘hijau’, ‘kuning’ dan ‘ungu’ meliputi sebagian besar bakteri yang berkoloni pada sulkus periodontal pada tahap awal pembentukan plak. Bersamaan dengan matangnya biofilm dan menjadi lebih patogenik, organisme kluster ‘hingga’ (Campylobacter rectus, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus micros, Prevotella intermedia dan Prevotella nigrescence) muncul dan mengkondisikan habitat untuk koloni yang berikutnya yang lebih agresif dan disebut kluster ‘merah’ (Porphyromonas gingivalis, Tannerella forythensis dan Treponema denticola). Meskipun peranan pasti tiap-tiap spesies bakteri ini terhadap perjalanan penyakit periodontal belum sepenuhnya dimengerti, tetapi sangat jelas bahwa keberadaan bakteri-bakteri inin dalam jumlah besar menjadi sesuatu yang krusial dalam keseluruhan efek patogenik.

Ketika penyakit periodontal berlangsung, sistem imun host merespon dengan menghasilkan antibodi yang melawan spesies bakteri tersebut. Madianos dkk43 mempelajari prevalensi bakteri periodontal yang bermacam-macam pada respon antibodi ibu dan fetus terhadap organisme ini pada 400 subjek wanita hamil dan mencoba mengkorelasikan hasilnya dengan kelahiran bayi. Mereka menyimpulkan bahwa kemungkinan kelahiran prematur relatif tinggi diantara ibu-ibu tanpa respon imunoglobulin protektif (Ig) G terhadap bakteri kluster ‘merah’. Lebih lanjut, respon IgM fetus terhadap patogen periodontal kluster ‘orange’ lebih kuat pada neonatus prematur daripada neonatus full-term.43 Sejak adanya laporan ini, penelitian lanjutan telah mengonfirmasi hasil ini dan lebih jauh mengungkap bahwa pada fetus dengan respon IgM kuat terhadap patogen periodontal, risiko kelahiran prematut paling tinggi diantara semua yang juga menunjukkan respon inflamasi, seperti yang diindikasikan oleh peningkatan kadar serum C-reactive protein, IL-1-beta, IL-6, YNF-alfa, PGE2 dan isopropan-8 sumsum tulang belakang.44 Penelitian-penelitian ini mengindikasikan bahwa ketika terdapat paparan fetus terhadap bakteri rongga mulut ibu dan respon inflamasi, risiko relatif kelahiran prematur tinggi, dengan rasio risiko 4:7. Bersama-sama, penemuan ini mendukung konsep bahwa infeksi periodontal ibu dengan ketiadaan respon antibodi ibu dihubungkan dengan penyebaran mikroorganisme yang menuju fetus dan mengakibatkan kelahiran prematur. Hal ini juga meningkatkan kemungkinan di masa depan, bahwa imunisasi ibu dapat membantu memberikan perlindungan terhadap paparan fetus selama kehamilan. Sebagai tambahan, neonatus yang mempunyai antibodi IgM yang meningkat terhadap P. gingivalis dan C. rectus mempunyai kemungkinan dua kali lebih besar dikirim ke NICU dan tiga kali lebih besar menetap di NICU selama lebih dari 7 hari. Oleh arena itu, prevalensi tinggi peningkatan IgM terhadap organisme ini pada bayi-bayi prematur menaikkan kemungkinan bahwa patogen rongga mulut ibu yang spesifik ini dapat menjadi agen infeksius fetus yang utama, yang kemudian menyebabkan komplikasi kehamilan. Penelitian mikrobiologi dan imunologi pada manusia memberikan wawasan mengenai mekanisme dan juga argumen yang kuat untuk plausibilitas biologis hubungan sebab akibat.

Mekanisme yang menjelaskan hubungan yang memungkinkan antara penyakut periodontal dengan komplikasi kehamilan telah diteliti pada beberapa model penelitian mengugnakan hewan coba. Pada hampir semua model penelitian, bakteri periodontal (P. gingivalis atau C. rectus) disuntikkan secara subkutan pada ruangan yang sebelumnya telah diletakkan hewan coba (hamster, mencit ataupun kelinci) yang telah hamil.13, 14, 45-49 Tujuan penelitian ini adalah untuk menciptakan tempat infeksi yang jauh terhadap unit fetus-plasenta, menyerupai – dengan cara sederhana dan dapat direproduksi – infeksi periodontal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa infeksi ibu dengan patogen periodontal mempunyai efek mengganggu terhadap pertumbuhan dan kelangsungan hidup fetus. Secara khusus, baik P. gingivalis dan C. rectus mempunyai kapasitas untuk menyebar dari ruangan subkutan tidak hanya menuju organ-organ ibu (hepar dan uterus), tetapi juga lebih penting lagi, pada jaringan plasenta dan fetus. Translokasi ini dibarengi denga peningkatan mediator inflamasi dalam plasenta. Lebih jauh lagi, infeksi patogen periodontal menginduksi perubahan signifikan konfigurasi plasenta, terutama pada area kritis yang berhubungan dengan pertukaran nutrien antara ibu dengan fetus. Lebih jauh lagi, paparan ibu terhadap P. gingivalis dan C. rectus mengakibatkan pengurangan ukuran fetus (kelahiran prematur tidak terjadi pada mencit). Penyusutan ukuran fetus bukan hanya salah satu komplikasi karena bayi yang baru lahir juga mengalami risiko tinggi kematian perinatal, mirip dengan lahir berat normal pada bayi manusia. Terakhir, anak anjing yang bertahan pada periode perinatal tampaknya memiliki peningkatan sitokin inflamasi (interferon IFN-gamma) pada jaringan otak bebarengan dengan perubahan ultrastruktur pada regio hippocampus otak. Yang menarik, perubahan ini pada otak neonatus terjadi secara analogus dengan efek infeksi ibu pada kerusakan materi-alba seperti yang terlihat pada manusia.

Disimpulkan bersama, penemuan ini menunjukkan bahwa ancaman infeksi ibu dengan patogen periodontal selama kehamilan tidak hanya terbatas pada durasi gestasi, tetapi juga mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan neurologik perinatal.

No comments:

Post a Comment

Hi, everyone! Please feel FREE to express yourself here!